Адразу пасля ўключэння Полацка ў склад Рэчы Паспалітай у горадзе з'явіліся езуіты. Заручыўшыся падтрымкай вялікага князя літоўскага і караля польскага Стэфана Баторыя, а таксама атрымаўшы буйныя зямельныя ўладанні ў горадзе і яго акрузе, яны разгарнулі актыўную дзейнасць па пашырэнні ўплыву каталіцкай царквы ў рэгіёне. У 1580 г. быў адкрыты Полацкі езуіцкі калегіум - першая сярэдняя навучальная ўстанова ордэна на тэрыторыі сучаснай Беларусі. У калегіум прымалі дзяцей любога веравызнання; навучанне, якое доўжылася 8-9 гадоў, было бясплатным.
У канцы XVIII ст. манастырскі комплекс езуітаў утварала больш за дзясятак адна-, двух- і трохпавярховых мураваных будынкаў. Яго дамінантай быў касцёл Св. Стэфана, вежы якога ўздымаліся на вышыню амаль 60 м. У будынках манастыра, акрамя навучальных класаў і манаскіх келляў, знаходзіліся музей, мастацкая галерэя, друкарня, тэатр, а таксама шматлікія гаспадарчыя службы, рамесныя майстэрні і невялікія вытворчасці. Большасць з пералічанага была адкрыта ў 1770-1780-х гг., калі па прычыне забароны дзейнасці езуітаў у Еўропе Полацк на некаторы час стаў "сталіцай" ордэна.
У 1812 г. калегіум езуітаў у Полацку атрымаў статус Акадэміі з правамі расійскіх універсітэтаў. Аднак першая вышэйшая навучальная ўстанова на тэрыторыі сучаснай Беларусі праіснавала толькі 8 гадоў. Паводле рэскрыпта Аляксандра І, у 1820 г. езуіты былі выгнаны за межы Расійскай імперыі.