У пачатку XIII ст. Полацкае княства адным з першых на тэрыторыі Усходняй Еўропы сутыкнулася з агрэсіяй крыжакоў. Полацкі князь Уладзімір прысвяціў барацьбе з нямецкімі рыцарамі амаль палову свайго праўлення. Саюзнікамі Полацка ў той барацьбе ў розны час выступалі лівы, латгалы, эсты і літоўцы. У 1239 г. шляхам дынастычнага шлюбу паміж Аляксандрам Яраславічам і дачкой полацкага князя Брачыслава быў заключаны ваенна-палітычны саюз Полацка з Ноўгарадам. Полацкія дружыны бралі ўдзел у Неўскай бітве і Лядовым пабоішчы.
У сярэдзіне XIII ст. у Полацку з'явіліся першыя літоўскія князі, аднак у склад Вялікага Княства Літоўскага (ВКЛ) Полацкая зямля канчаткова ўвайшла толькі ў 1307 г. На працягу цэлага стагоддзя Полацк заставаўся цэнтрам буйнога ўдзельнага княства, правіцеляў якога вялікія князі літоўскія зацвярджалі пасля згоды полацкага веча. Уваходжанне Полацка ў склад ВКЛ супала з перыядам найбольш актыўнага супрацьстаяння агрэсіі Тэўтонскага ордэна. Пры апошнім полацкім князі Андрэі Альгердавічы, які правіў у другой палове XIV ст., горад вытрымаў пяць буйных аблог крыжакоў. 15 чэрвеня 1410 г. каля 1500 полацкіх ратнікаў пад камандаваннем ваяводы Івана Няміры прынялі ўдзел у Грунвальдскай бітве. Перамога, здабытая ў той бітве аб'яднанымі сіламі ВКЛ і Польшчы, стала канцом барацьбы з рыцарамі Тэўтонскага ордэна, якая доўжылася амаль два стагоддзі.